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關(guān)于環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留分析

來源: | 發(fā)布:czeman | 發(fā)布時間: 2022-02-15 | 5041 次瀏覽 | 分享到:

環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械使用前的滅菌控制環(huán)節(jié)最常用的方式。環(huán)氧乙烷作為氣體滅菌已經(jīng)得到全世界的認(rèn)可，隨著工業(yè)化的發(fā)展，被普遍應(yīng)用于，不耐高溫高壓高濕度的醫(yī)療器械滅菌。但是環(huán)氧乙烷滅菌也存在一定的缺點，特別是滅菌后的殘留物是對相關(guān)使用或操作人員的重大威脅，對粘膜組織損傷嚴(yán)重，可引起細(xì)胞畸變和癌變。

醫(yī)療器械是臨床活動的載體，通過與人體直接或間接接觸，實現(xiàn)其醫(yī)療用途。許多醫(yī)療器械在臨床使用前必須經(jīng)過滅菌才能保證安全性，滅菌的過程直接影響到人體生命安全。因此，對器械進行滅菌是非常重要的環(huán)節(jié)。

目前，環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械使用前的滅菌控制環(huán)節(jié)最常用的方式。環(huán)氧乙烷作為氣體滅菌已經(jīng)得到全世界的認(rèn)可，隨著工業(yè)化的發(fā)展，被普遍應(yīng)用于，不耐高溫高壓高濕度的醫(yī)療器械滅菌。但是環(huán)氧乙烷滅菌也存在一定的缺點，特別是滅菌后的殘留物是對相關(guān)使用或操作人員的重大威脅，對粘膜組織損傷嚴(yán)重，可引起細(xì)胞畸變和癌變。常見的殘留物包括環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇。因此了解環(huán)氧乙烷生產(chǎn)過程、滅菌特性、檢測方法等才能更好地分析其滅菌后的相關(guān)殘留物，進而對殘留物開展相關(guān)評價及控制，保障使用經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的患者、醫(yī)護人員的健康。

一、殘留物的危害

一般情況下，采用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)對滅菌后相關(guān)殘留物進行分析評價，因為殘留量的多少與接觸醫(yī)療器械的相關(guān)人員的健康息息相關(guān)。環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)抑制劑。若與皮膚接觸迅速發(fā)生紅腫，數(shù)小時后起泡，反復(fù)接觸可致敏。液體濺入眼內(nèi)，可致角膜灼傷。若長期少量接觸，可見有神經(jīng)衰弱綜合癥和植物神經(jīng)功能紊亂。

有報道表明，大鼠急性口服LD50為330 mg/kg，環(huán)氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高[7]。有報道，環(huán)氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。2-氯乙醇若與皮膚接觸，可出現(xiàn)皮膚紅斑；可經(jīng)皮吸收引起中毒；口服可致死；若慢性長期接觸有可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺造成損傷。國內(nèi)外對于乙二醇的研究結(jié)果一致認(rèn)為其本身毒性較低。其在體內(nèi)代謝過程與乙醇相同，經(jīng)過乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝，主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸，毒性較高。因此多項標(biāo)準(zhǔn)中均對相關(guān)殘留物有具體要求。

GB/T 16886.7—2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》YY0290.8—2008《眼科光學(xué) 人工晶狀體第8部分：基本要求》等標(biāo)準(zhǔn)中對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量的限值有詳細(xì)規(guī)定。GB/T 16886.7—2015中明確表示，當(dāng)使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械中存在2-氯乙醇時，2-氯乙醇的最大允許殘留量也有明確限值。因此，要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運輸、存儲環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、滅菌環(huán)節(jié)來綜合分析殘留物的產(chǎn)生。

二、殘留物的影響因素

醫(yī)療器械產(chǎn)品中 EO 及其他產(chǎn)物的殘留量直接影響著使用者的身體健康，影響殘留量的因素包括：滅菌產(chǎn)品材料、滅菌參數(shù)、包裝材料、大小、裝載量、解析參數(shù)等。

2.1 產(chǎn)品材料

同樣材料，越厚越難排出殘留，表面積越大，越易排出殘留。聚合物密度也影響 EO 吸收和排出，密度越大吸收較低，但結(jié)合較緊不易排出；而密度低則吸收較多，排出較容易。不同類型材料需要解析時間各異，金屬和玻璃完全不吸收EO，一般可立即直接使用，吸附較多的物品如聚氯乙烯和橡膠則需較長的解析時間。經(jīng)相關(guān)同行研究對比，材料解析難度可參考下圖：

2.2 包裝材料

EO 滅菌包裝中的問題也是比較顯著的，不同的包裝材料對 EO 及其殘留物的透過或擴散能力有顯著差異，也會影響 ECH 的殘留量。紙質(zhì)包裝由于紙本身透氣性好，又容易處理，所以國內(nèi)外一些企業(yè)對一次性使用的醫(yī)療器械普遍采用紙質(zhì)包裝或者硬質(zhì)塑料和紙的組合包裝，這樣對于 EO 滅菌后的產(chǎn)品比較容易控制其 EO 殘留量。但是由于紙質(zhì)包裝成本相對比較貴，故國內(nèi)目前部分企業(yè)仍采用塑料包裝，而塑料包裝解析 EO 需要很長一段時間的放置，才能將 EO 解析到規(guī)定殘留量。鋁箔包裝對 EO 的揮發(fā)不很充分，即使長時間放置 EO 殘留量依然過高。

2.3、滅菌工藝

所用氣體種類，真空深度，作用濃度，作用時間，清洗次數(shù)等都會對殘留產(chǎn)生影響。

2.4 解析

影響解析效果的因素有溫度、強制氣體循環(huán)、時間、裝載方式等。對于解析，目前部分企業(yè)還在使用自然通風(fēng)法，但其未考慮到 EO 對環(huán)境造成的污染及對人員的安全防護，且自然解析的條件為非固定，故解析時間長短也并不一致，驗證難度較高。安全的解析方法一般采用 EO 雙循環(huán)滅菌設(shè)備（解析可以在 EO滅菌柜內(nèi)進行），或滅菌后將產(chǎn)品放入專門的通風(fēng)柜或者具有溫度及換氣次數(shù)控制的強制解析間內(nèi)繼續(xù)解析。

三、檢測方法

3.1、檢測項目

一般情況下采用 EO 滅菌的醫(yī)療器械需對 EO、ECH（若有）的殘留量進行檢測，若被滅菌的醫(yī)療器械材料可以釋放氯離子，其產(chǎn)生 ECH 的濃度將會增大，或不易清除。例如創(chuàng)口貼經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，解析 72h 后，EO 清除率都達到 99%，基本完全清除；但 2–氯乙醇清除緩慢，2–氯乙醇經(jīng) 72h 的解析后，還有至少 32% 的殘留。

EO、ECH 的殘留量在GBT16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第 7 部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》中有明確的規(guī)定。但目前部分企業(yè)未對產(chǎn)品中 ECH 進行檢測，甚至包括材料可以釋放氯離子的產(chǎn)品，原因是對產(chǎn)品原料及滅菌方法的原理不了解。其實在產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)階段就應(yīng)考慮到產(chǎn)品經(jīng)過 EO 滅菌后是否會產(chǎn)生 ECH，并考慮到在批量生產(chǎn)時是否需要對 ECH 進行檢測。

3.2、檢測方法

3.2.1、比色分析法原理及測定方法

EO在酸性條件下水解生成乙二醇，乙二醇經(jīng)高碘酸氧化生成甲醛，甲醛與品紅－亞硫酸試液反應(yīng)生成產(chǎn)生紫紅色化合物，通過比色分析法可求得EO含量。測定時，取乙二醇標(biāo)準(zhǔn)品適量，制成一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密量取不同體積的乙二醇標(biāo)準(zhǔn)溶液配制成不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品供試液，測定吸光度。根據(jù)不同體積的標(biāo)準(zhǔn)溶液對應(yīng)的吸光度值，繪制吸光度－體積標(biāo)準(zhǔn)曲線。取樣品適量，配制成樣品供試液，同法測定吸光度，以測得的吸光度從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積。根據(jù)公式，計算出EO殘留量。

3.2.2、氣相色譜法原理及測定方法

氣相色譜法系采用氣體為流動相（載氣）流經(jīng)裝有填充劑的色譜柱進行分離測定的色譜方法。物質(zhì)或其衍生物氣化后，被載氣帶入色譜柱進行分離，各組分先后進入檢測器，用記錄儀、積分儀或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜信號。

　　氣相色譜儀由載氣源、進樣部分、色譜柱、柱溫箱、檢測器和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)組成。進樣部分、色譜柱和檢測器的溫度均在控制狀態(tài)。在一定溫度下，用萃取劑－水萃取樣品中所含EO，用頂空氣相色譜法測定EO含量。

測定時，取EO標(biāo)準(zhǔn)品適量，制成六個濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，各取10ml，制備六個濃度的標(biāo)準(zhǔn)品試樣。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品試樣達到氣液平衡時，不同濃度的液體對應(yīng)于不同濃度的氣體，取平衡后的氣體，注入進樣器，記錄EO的峰高（或面積）。根據(jù)不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液對應(yīng)的峰高（或面積），繪制峰高（或面積）－濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線。取樣品適量，配制成樣品試樣，同法測定峰高（或面積），以測得的峰高（或面積）從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。根據(jù)公式，計算出EO留量。

雖然比色法測定 EO 殘留量時所需儀器簡單，操作方便，但其分析條件如溫度等對結(jié)果影響較大，并且在測定敷料、敷貼等醫(yī)療器械的 EO 殘留量時，比色分析法的結(jié)果差異顯著大于氣相色譜法。例如未經(jīng) EO 滅菌的敷貼，其 560nm波長處的吸收度仍然很高。因此在測定敷料、敷貼類醫(yī)療器械 EO 殘留量時，只能考慮選擇氣相色譜法而不可選擇比色法。

四、產(chǎn)品放行

經(jīng) EO 滅菌的產(chǎn)品放行時應(yīng)考慮到 EO 殘留量，放行可以選擇常規(guī)放行（無擴散曲線放行法）和擴散曲線放行法。常規(guī)放行是對 EO 及 ECH（若有）檢測符合規(guī)定要求后放行。擴散曲線放行，首先需要對固定條件下的通風(fēng)、溫度等條件的變化進行數(shù)據(jù)采集和分析，根據(jù)一級動力學(xué)原理，繪制擴散曲線，根據(jù)擴散曲線數(shù)據(jù)進行放行。目前絕大多數(shù)企業(yè)采用無擴散曲線放行法，此法相對簡單易行。

參考文獻：