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      無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產(chǎn)品。當(dāng)醫(yī)療器械必須以無菌形式提供時(shí)，在其滅菌前應(yīng)將各種非預(yù)期的微生物污染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)闊o菌產(chǎn)品。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中的特殊過程，是醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中需定期驗(yàn)證和重點(diǎn)控制的過程。環(huán)氧乙烷（EO）滅菌是醫(yī)療器械領(lǐng)域常用的滅菌方法之一，目前，大多數(shù)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍采用這種滅菌方法。

筆者自擔(dān)任醫(yī)療器械GMP檢查員以來，多次參與無菌醫(yī)療器械企業(yè)GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)將近兩年來自身參與的現(xiàn)場(chǎng)檢查中與EO滅菌控制有關(guān)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，以便為政府監(jiān)管人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查和企業(yè)從業(yè)人員自查自糾提供參考。

EO是一種烷化劑，其穿透力強(qiáng)，可穿透絕大多數(shù)包裝材料和聚合材料。EO可應(yīng)用于大多數(shù)不耐高溫、不耐濕的包裝材料和生物醫(yī)用高分子材料的滅菌，被認(rèn)為是滅菌效果最好的化學(xué)滅菌劑之一。但是，EO屬于有毒、易燃、易爆物質(zhì)，因此在使用時(shí)要格外小心。EO滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)見表。

滅菌控制常見不符合項(xiàng)

通過對(duì)2017~2018年來筆者親身參與及各地藥監(jiān)部門公開的對(duì)40余家無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的結(jié)果進(jìn)行匯總，我們調(diào)取其中與EO滅菌控制有關(guān)的不符合項(xiàng)，依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)范性文件及相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)各不符合項(xiàng)按特征類型及判定依據(jù)進(jìn)行歸類，最終形成10方面共性缺陷，包括滅菌確認(rèn)、倉儲(chǔ)管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設(shè)備管理、人員管理、銷售管理、采購管理、留樣管理。

滅菌確認(rèn)  設(shè)計(jì)開發(fā)資料中未明確滅菌工藝，未見滅菌確認(rèn)報(bào)告；滅菌確認(rèn)報(bào)告中未明確無菌保證水平；滅菌設(shè)備再確認(rèn)報(bào)告中部分檢驗(yàn)項(xiàng)目無原始檢驗(yàn)記錄；滅菌柜驗(yàn)證報(bào)告中無審核人員簽字，無結(jié)果評(píng)價(jià)；未見滅菌柜所使用的計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)的驗(yàn)證資料；滅菌柜驗(yàn)證報(bào)告未對(duì)加氣方式和加藥量進(jìn)行確認(rèn)；未規(guī)定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行過程驗(yàn)證、再確認(rèn)的啟動(dòng)條件和周期；滅菌確認(rèn)文件中未對(duì)產(chǎn)品裝載模式、EO加注量、滅菌指示劑放置分布圖等進(jìn)行規(guī)定；滅菌柜滅菌參數(shù)及滅菌柜控制軟件進(jìn)行過調(diào)整和升級(jí)，但未做滅菌過程再確認(rèn)即投入使用；滅菌器再驗(yàn)證方案中規(guī)定的參數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)不一致；未提供滅菌確認(rèn)記錄或確認(rèn)記錄不全；滅菌確認(rèn)記錄中描述的參數(shù)要求與滅菌確認(rèn)方案中的規(guī)定不一致；滅菌確認(rèn)記錄中的設(shè)備編號(hào)與現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備不符；滅菌確認(rèn)文件中未對(duì)解析環(huán)境和時(shí)間進(jìn)行明確規(guī)定。

倉儲(chǔ)管理  生產(chǎn)廠區(qū)有雜草、積水和建筑垃圾；未設(shè)置環(huán)氧乙烷解析間，或解析區(qū)面積偏??；解析間封閉、不通風(fēng)；解析間排風(fēng)系統(tǒng)設(shè)置不合理；環(huán)氧乙烷貯存區(qū)未獨(dú)立設(shè)置；環(huán)氧乙烷氣罐堆放在雜物間，未安裝溫濕度計(jì)，無相應(yīng)的防火設(shè)施；原材料未明確貯存條件，未在貯存場(chǎng)所配置環(huán)境監(jiān)測(cè)裝置；物料標(biāo)識(shí)不清，例如，滅菌區(qū)的物料、外包裝材料等無貨位卡，無發(fā)放記錄；包裝材料的倉儲(chǔ)區(qū)環(huán)境不符合要求，對(duì)物料的貯存有影響；存放滅菌產(chǎn)品的成品庫的有效通風(fēng)措施不足。

滅菌過程控制  對(duì)生產(chǎn)批號(hào)和滅菌批號(hào)之間關(guān)系的規(guī)定不明確，未明確每批產(chǎn)品應(yīng)形成的記錄；滅菌原始記錄中未記錄滅菌開始及結(jié)束時(shí)間、滅菌批號(hào)和滅菌工藝參數(shù)（如加藥時(shí)間、用氣量、換氣次數(shù)、溫濕度、抽真空次數(shù)、生物指示劑批號(hào)等）；實(shí)際滅菌操作中的部分參數(shù)與滅菌確認(rèn)報(bào)告中的不一致；滅菌作業(yè)指導(dǎo)書中規(guī)定的滅菌參數(shù)與滅菌確認(rèn)報(bào)告中的不一致；滅菌現(xiàn)場(chǎng)未見溫度控制設(shè)備，與滅菌過程控制文件中的規(guī)定不符；EO加藥間未安裝泄露監(jiān)測(cè)報(bào)警裝置，無溫濕度計(jì)；滅菌柜設(shè)備操作規(guī)程中無滅菌貨物裝載圖和生物指示劑布點(diǎn)圖；滅菌記錄中未注明產(chǎn)品名稱和滅菌柜設(shè)備編號(hào)；未在滅菌原始記錄中按規(guī)定進(jìn)行完整記錄。

滅菌殘留控制  未見對(duì)EO殘留物信息及采取的處理方法進(jìn)行驗(yàn)證的資料；無法提供滅菌殘留控制的相關(guān)原始記錄；EO殘留量檢測(cè)記錄中未記錄檢驗(yàn)設(shè)備編號(hào)及檢測(cè)參數(shù)；不能提供關(guān)于EO殘留量控制水平的依據(jù)；殘留量檢驗(yàn)未按檢驗(yàn)規(guī)程的要求進(jìn)行。

文件管理  已作廢制度文件和作業(yè)指導(dǎo)書未明確標(biāo)識(shí)；文件記錄表單無編號(hào)；記錄中無操作人、復(fù)核人簽字；記錄表單未按照規(guī)定程序進(jìn)行審批；缺少相關(guān)程序文件及作業(yè)指導(dǎo)書。

設(shè)備管理  設(shè)備組件功能失效卻未進(jìn)行維修，仍在使用；滅菌柜相連管道無標(biāo)識(shí)；設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)記錄中記載的保養(yǎng)頻次和項(xiàng)目與設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程中的規(guī)定不一致；滅菌柜的計(jì)量設(shè)備未標(biāo)明有效期。

人員管理  未對(duì)關(guān)鍵崗位人員（如滅菌操作人員）勝任工作的能力進(jìn)行年度考核或評(píng)估；未提供部分滅菌操作人員、組裝操作人員的體檢報(bào)告。

銷售管理  銷售記錄無文件編號(hào)，記錄滅菌批號(hào)信息與滅菌批號(hào)規(guī)定不一致，未記錄購貨單位聯(lián)系信息，部分未記錄滅菌批號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、滅菌失效期。

采購管理  企業(yè)委托EO滅菌協(xié)議書已過期。

留樣管理  每個(gè)滅菌批次實(shí)際留樣數(shù)量與留樣管理規(guī)定不一致。

可以看出，EO滅菌控制的常見共性缺陷數(shù)量多、分布廣泛，涵蓋采購、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉儲(chǔ)、銷售這一生產(chǎn)質(zhì)量管理體系全過程。這反映出生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)從業(yè)人員對(duì)近年來國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的配套指導(dǎo)原則、指南及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的理解存在較大偏差，在執(zhí)行上仍有很大的改進(jìn)空間。

經(jīng)過進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)可看出，滅菌控制的常見共性缺陷達(dá)53種，其中以滅菌確認(rèn)、倉儲(chǔ)管理、滅菌過程控制三方面的共性缺陷數(shù)量最多，占比分別為26%、19%和17%，三者合計(jì)占比達(dá)62%。這一方面反映出生產(chǎn)企業(yè)在滅菌設(shè)備的系統(tǒng)設(shè)計(jì)、安裝和驗(yàn)證方面，經(jīng)驗(yàn)嚴(yán)重不足；另一反面反映出滅菌操作人員缺乏系統(tǒng)培訓(xùn)，在按照法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求制定適合本企業(yè)產(chǎn)品的滅菌工藝文件、操作規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程，并嚴(yán)格按照文件要求進(jìn)行記錄上意識(shí)薄弱，給滅菌的安全性、有效性帶來隱患。

滅菌控制GMP監(jiān)管要點(diǎn)

根據(jù)對(duì)以上常見共性缺陷的分析，并結(jié)合自身檢查經(jīng)驗(yàn)，筆者針對(duì)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的滅菌控制環(huán)節(jié)，總結(jié)出人員、設(shè)施、設(shè)計(jì)開發(fā)、文件控制、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、銷售7方面的監(jiān)管要點(diǎn)。

人員  滅菌控制相關(guān)崗位操作人員和檢驗(yàn)人員是否經(jīng)過專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)；是否具備實(shí)際操作技能；是否按規(guī)定進(jìn)行定期體檢。

設(shè)施  滅菌車間是否設(shè)置在專用房間內(nèi)，是否有相應(yīng)的安全、通風(fēng)和排毒設(shè)施；EO存儲(chǔ)區(qū)域是否獨(dú)立并且通風(fēng)；解析是否在獨(dú)立的柜室或房間內(nèi)進(jìn)行。

設(shè)計(jì)開發(fā)  是否進(jìn)行了滅菌確認(rèn)，包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；是否對(duì)再確認(rèn)啟動(dòng)的條件和周期進(jìn)行了文件規(guī)定；滅菌確認(rèn)報(bào)告中是否規(guī)定了滅菌參數(shù)和無菌保證水平、滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)形式、產(chǎn)品裝載模式、解析的條件、產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平；微生物性能驗(yàn)證中是否對(duì)生物指示劑枯草芽孢桿菌的放置進(jìn)行了規(guī)定。

文件控制  是否制定了批號(hào)管理文件，并對(duì)生產(chǎn)批號(hào)和滅菌批號(hào)的組批方式進(jìn)行規(guī)定；文件是否都有審核人和批準(zhǔn)人的簽字；記錄是否都有操作人員和復(fù)核人員的簽字。

生產(chǎn)管理  滅菌記錄中是否完整記載每批產(chǎn)品的滅菌參數(shù)（包括滅菌溫度、相對(duì)濕度、EO暴露時(shí)間、EO濃度等）、相關(guān)設(shè)備編號(hào)、滅菌日期，并有操作人員與復(fù)核人員的簽名。

質(zhì)量控制  是否明確對(duì)于EO滅菌殘留量的控制水平及檢驗(yàn)方法；是否具備對(duì)EO殘留量進(jìn)行檢驗(yàn)的能力并按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)；是否對(duì)滅菌設(shè)備上的計(jì)量器具、滅菌前后所用的檢驗(yàn)設(shè)備按規(guī)定進(jìn)行定期校驗(yàn)；相關(guān)設(shè)備、器具是否處于有效期內(nèi)。

銷售  銷售記錄表單中是否完整記錄產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、數(shù)量、批號(hào)、有效期、購貨單位名稱及地址、聯(lián)系方式等。

以上要點(diǎn)基本涵蓋了政府監(jiān)管人員最常關(guān)注的現(xiàn)場(chǎng)檢查切入點(diǎn)，通過這些切入點(diǎn)，監(jiān)管人員可以更高效地發(fā)現(xiàn)滅菌控制環(huán)節(jié)中的問題，并通過溯源實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的全面監(jiān)督檢查。

近年來，無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)成為醫(yī)療器械GMP飛行檢查的關(guān)注重點(diǎn)。對(duì)于這部分企業(yè)來說，滅菌控制是無法回避、需重點(diǎn)研究的系統(tǒng)性工程。生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員可通過了解上述共性缺陷，掌握監(jiān)管要點(diǎn)，在日常工作中配合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)進(jìn)行自查自糾，快速提升企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。政府監(jiān)管人員則可通過系統(tǒng)了解法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的判定準(zhǔn)則，掌握滅菌控制常見的共性缺陷特征，統(tǒng)一判定尺度，提升檢查效率。

來源：唐劍，姚鵬.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點(diǎn)梳理[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管