滅菌工藝過程控制是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中極其重要的一環(huán)，滅菌控制水平的結(jié)果直接影響著無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量安全。
滅菌工藝過程控制是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中極其重要的一環(huán)，滅菌控制水平的結(jié)果直接影響著無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量安全。
本指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員增強(qiáng)對無菌醫(yī)療器械相關(guān)知識的認(rèn)識，指導(dǎo)和規(guī)范全市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌工藝控制水平的監(jiān)督檢查工作，同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱生產(chǎn)企業(yè)）在滅菌工藝過程管理要求提供參考和依據(jù)。 當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)，或隨著滅菌技術(shù)和方法的不斷發(fā)展及實(shí)際情況的變化，應(yīng)重新對本指南進(jìn)行修訂。 本指南適用于北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)日常監(jiān)督等各項(xiàng)涉及滅菌工藝的檢查。 目前已知的滅菌方法很多，根據(jù)滅菌方式的不同，醫(yī)療器械行業(yè)常用的滅菌方法有環(huán)氧乙烷滅菌（以下簡稱EO滅菌）、輻照滅菌和濕熱滅菌等。本指南選擇目前北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的EO滅菌和鈷60輻射滅菌進(jìn)行說明。EO滅菌過程的檢查應(yīng)在了解生產(chǎn)企業(yè)是否掌握滅菌知識和要求的基礎(chǔ)上，圍繞滅菌設(shè)備的管理、滅菌確認(rèn)及再確認(rèn)和日常滅菌活動等情況開展，重點(diǎn)檢查生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過程控制及動態(tài)監(jiān)視滅菌過程的情況。 ?。ㄒ唬?/span>EO滅菌確認(rèn)的檢查 滅菌工藝的確認(rèn)是保證滅菌效果達(dá)到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動進(jìn)行監(jiān)視控制的主要依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，對滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)產(chǎn)品特性、滅菌器參數(shù)設(shè)置、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認(rèn)過程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節(jié)，確認(rèn)工作可與滅菌設(shè)備生產(chǎn)廠共同完成，但生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)全程參與滅菌確認(rèn)工作。 滅菌確認(rèn)工作的應(yīng)包括：輸入→策劃→確認(rèn)過程→確認(rèn)報(bào)告。1、輸入應(yīng)包括：與產(chǎn)品有關(guān)的要求，如法規(guī)要求、顧客要求、產(chǎn)品無菌保證水平、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、包裝的設(shè)計(jì)、產(chǎn)品性能要求等。2、策劃應(yīng)包括：建立滅菌確認(rèn)控制程序；具體的滅菌確認(rèn)方案或確認(rèn)計(jì)劃，如依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證的時(shí)間、內(nèi)容、程序；人員（成立確認(rèn)工作小組并進(jìn)行資格審查）；提出確認(rèn)（合格）的標(biāo)準(zhǔn)。3、滅菌確認(rèn)：（確認(rèn)過程應(yīng)符合下圖） （1）試運(yùn)行必須證明，空載時(shí)預(yù)處理（如有）、滅菌和通風(fēng)設(shè)備符合設(shè)備規(guī)范要求。試運(yùn)行必須從校準(zhǔn)所有用于控制、指示和記錄滅菌過程的儀器開始。 試運(yùn)行文件應(yīng)包括安裝記錄和空載試運(yùn)行記錄。安裝記錄有設(shè)備供應(yīng)商資料（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械注冊證等）；設(shè)備資料（合格證、使用說明書、操作說明書、常見故障排除說明、出廠檢驗(yàn)報(bào)告、安裝位置圖、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)說明等）；設(shè)備安裝記錄和計(jì)量器具校驗(yàn)記錄等。空載試運(yùn)行應(yīng)對下列參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證：滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性；預(yù)真空時(shí)達(dá)到真空的程度和速度；柜室的泄漏率(在負(fù)壓抽真空或抽真空，和在超過大氣壓力下進(jìn)行)；處理過程中加入蒸汽時(shí)壓力升高的程度；加入EO時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到的速度，與用于監(jiān)測滅菌劑濃度的因素的相互關(guān)系；排除EO所需達(dá)到的真空程度和速度；通入空氣(或其他氣體)時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到壓力的速度；以上后兩個(gè)階段重復(fù)的次數(shù)以及連續(xù)重復(fù)中的各種變化；有關(guān)輔助系統(tǒng)的性能，如所提供的蒸汽的質(zhì)量、滅菌劑氣化器達(dá)到最低氣體輸入溫度的能力、供給滅菌器經(jīng)過濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發(fā)生器持續(xù)保質(zhì)供汽的能力等。 試運(yùn)行應(yīng)進(jìn)行多次循環(huán)，以驗(yàn)證控制的重現(xiàn)性。 ?。?/span>2）物理性能鑒定應(yīng)包括：在規(guī)定預(yù)處理（如有）時(shí)間結(jié)束時(shí)，被滅菌物品處于預(yù)處理規(guī)范規(guī)定的溫度和相對濕度范圍內(nèi)；加入蒸氣時(shí)溫度與壓力升高的關(guān)系；向滅菌器室內(nèi)加入滅菌劑時(shí)，被滅菌物品的溫度和濕度在滅菌過程規(guī)范規(guī)定的范圍內(nèi)；氣體滅菌劑已經(jīng)加入滅菌器室內(nèi)；溫度和濕度及其他適用參數(shù)處于滅菌過程規(guī)范規(guī)定的范圍內(nèi)；在整個(gè)作用時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品保持在規(guī)定的物理?xiàng)l件（包括EO濃度、壓力、濕度、溫度）下；在通風(fēng)過程中，被滅菌物品保持在規(guī)定的溫度范圍內(nèi)；通風(fēng)后EO和其反應(yīng)產(chǎn)物的殘留水平應(yīng)低于規(guī)定的限度。 ?。?/span>3）微生物性能鑒定必須通過對符合GB18281.1/ISO11138-1的生物指示物滅活，證明該滅菌過程適合產(chǎn)品滅菌。進(jìn)行生物學(xué)性能鑒定可使用存活曲線法、部分陰性法、半周期法等通用方法。在生物學(xué)性能鑒定過程中，應(yīng)利用試運(yùn)行和物理性能鑒定或取得結(jié)果確定需特別研究的某些關(guān)鍵特性。 生物指示物應(yīng)均勻地分布于被滅菌物品中，但放置點(diǎn)應(yīng)包括滅菌條件下最難滅菌的地方。用于生物學(xué)性能鑒定的生物指示物的數(shù)量應(yīng)能驗(yàn)證整個(gè)被滅菌物品的微生物滅活。通常進(jìn)行這類微生物試驗(yàn)宜采用以下生物指示物數(shù)量：滅菌器可用體積小于等于5m3時(shí)至少20個(gè)；滅菌器可用體積5m3至10m3時(shí)，每增加1m3應(yīng)增加2個(gè)生物指示物；滅菌器可用體積大于10m3時(shí)，每增加2m3應(yīng)增加2個(gè)生物指示物。 ?。?/span>4）上述滅菌確認(rèn)完成后，還應(yīng)對滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認(rèn)，以確定該滅菌過程適宜于其產(chǎn)品。 ?。?/span>5）如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進(jìn)行確認(rèn)，包括滅活確認(rèn)、其它性能確認(rèn)（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。 生產(chǎn)企業(yè)編制的確認(rèn)報(bào)告至少應(yīng)包括：滅菌產(chǎn)品的詳細(xì)說明（包括包裝、滅菌器內(nèi)被滅菌物品的放置形式）；滅菌器的技術(shù)規(guī)格；試運(yùn)行數(shù)據(jù)；物理性能鑒定和生物學(xué)性能鑒定的全部記錄；進(jìn)行性能鑒定時(shí)所有儀表、記錄儀等經(jīng)過校準(zhǔn)的證明；復(fù)審和重新確認(rèn)的規(guī)定；確認(rèn)方案；所用程序的文件資料；所有人員的培訓(xùn)手冊和記錄；文件化操作規(guī)程，包括過程控制范圍；維護(hù)與校準(zhǔn)程序；確認(rèn)結(jié)論。 企業(yè)制定的滅菌工藝應(yīng)包括溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時(shí)間等滅菌工藝的主要技術(shù)性能指標(biāo)。以下給出的部分技術(shù)性能指標(biāo)參考值僅供檢查員參考，每個(gè)產(chǎn)品的具體滅菌工藝參數(shù)應(yīng)以企業(yè)的滅菌確認(rèn)結(jié)果為準(zhǔn)。 ?。?/span>1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規(guī)極限通常在37℃-63℃，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當(dāng)溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時(shí)，再升高溫度，殺菌作用不再加強(qiáng)。滅菌溫度與產(chǎn)品的材料、物理化學(xué)性能，產(chǎn)品在滅菌柜中的擺放，產(chǎn)品包裝材料、大小、厚度、裝載數(shù)量有關(guān)。 （2）濕度：滅菌產(chǎn)品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環(huán)境的相對濕度，對EO的滅菌作用均有顯著的影響。應(yīng)保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時(shí)加濕到75%以上的能力；在抽真空后、加藥前，此時(shí)滅菌器內(nèi)的濕度應(yīng)控制30%RH-80%RH范圍內(nèi)。 （3）壓力：預(yù)真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達(dá)被滅菌物品的內(nèi)部，所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響巨大。預(yù)真空度應(yīng)考慮以下因素的影響：對被滅菌物品及其包裝的影響；負(fù)壓滅菌與正壓滅菌；對濕度的影響；設(shè)定真空度與達(dá)到該真空度所需時(shí)間；真空持續(xù)時(shí)間（保壓）。 ?。?/span>4）EO濃度：300—1000mg/L是目前常用的EO濃度條件。企業(yè)選擇EO濃度應(yīng)考慮以下因素的影響：產(chǎn)品的裝載量、加入時(shí)所需時(shí)間及EO殘留量。 （5）滅菌時(shí)間：采用半周期法進(jìn)行微生物性能驗(yàn)證的，滅菌工藝規(guī)定的作用時(shí)間至少為半周期2倍。 滅菌活動是生產(chǎn)企業(yè)日常生產(chǎn)行為的一部分，其活動過程應(yīng)按照滅菌確認(rèn)的結(jié)果開展，生產(chǎn)企業(yè)參與滅菌活動的工作人員應(yīng)能熟練操作滅菌設(shè)備、明確滅菌設(shè)備工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過詢問或要求企業(yè)實(shí)際操作的方式對其進(jìn)行評價(jià)，對于滅菌設(shè)備操作人員的能力可以通過查閱生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)情況和實(shí)際操作的情況進(jìn)行評價(jià)。 通常日常滅菌活動應(yīng)包括：滅菌前準(zhǔn)備、滅菌實(shí)施、產(chǎn)品解析。企業(yè)的滅菌活動的過程一般通過滅菌器打印的過程參數(shù)記錄反映，也可通過計(jì)算機(jī)編譯后的過程圖表等電子文檔方式反映。滅菌過程記錄應(yīng)至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌開始時(shí)間、投藥量、滅菌結(jié)束時(shí)間、壓力、濕度、溫度）等基本信息。 對于滅菌過程的控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立詳細(xì)的滅菌控制要求，包括：滅菌工藝規(guī)程、滅菌產(chǎn)品解析要求和滅菌設(shè)備使用維護(hù)規(guī)程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設(shè)備，生產(chǎn)企業(yè)對滅菌器設(shè)備的控制文件至少應(yīng)包含設(shè)備調(diào)試、設(shè)備保養(yǎng)、設(shè)備維修、設(shè)備報(bào)廢處理等方面的內(nèi)容，設(shè)備的運(yùn)行記錄的留存應(yīng)與設(shè)備的使用壽命保持一致。 對于EO滅菌的產(chǎn)品，除以上提到的檢查內(nèi)容外，還應(yīng)注意生產(chǎn)企業(yè)對EO殘留量的控制能力。檢查員可通過現(xiàn)場檢查產(chǎn)品解析庫、成品庫和查閱EO殘留量檢驗(yàn)記錄的方式對生產(chǎn)企業(yè)的控制水平進(jìn)行檢查。通常情況下，寬敞的場地（保證相鄰獨(dú)立大包裝間拉開距離）、良好的通風(fēng)條件（強(qiáng)排風(fēng)設(shè)備）和較長的解析時(shí)間（14天以上）可以保證產(chǎn)品的解析效果符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 在沒有強(qiáng)制通風(fēng)措施的情況下，可采用自然解析法。自然解析法受自然環(huán)境條件（如季節(jié)）和產(chǎn)品擺放方式的影響很大，因此，對于采用自然解析法的，在EO殘留檢驗(yàn)時(shí)，企業(yè)應(yīng)確認(rèn)哪兒擺放的產(chǎn)品為最難解析的產(chǎn)品，并規(guī)定抽檢解析最差的樣品。 其中解析記錄應(yīng)包括：解析的產(chǎn)品批號（或滅菌批號）、解析開始時(shí)間、解析結(jié)束時(shí)間、解析的場所（當(dāng)解析庫有兩個(gè)以上時(shí)）、操作人姓名等。 由于目前國家對放射性元素使用的有關(guān)規(guī)定，國內(nèi)采用輻射滅菌的生產(chǎn)企業(yè)大都采取委托的形式開展滅菌活動。因此，對此類滅菌活動的檢查應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)是否了解輻照滅菌工作原理和監(jiān)視受托方滅菌過程參數(shù)的能力進(jìn)行評價(jià)。 生產(chǎn)企業(yè)的輻射滅菌確認(rèn)可與輻照滅菌單位共同完成，但生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門必須全程參與確認(rèn)過程，并能清晰描述確認(rèn)流程。1、滅菌確認(rèn)應(yīng)包括幾個(gè)組成部分： （1）輻照裝置的安裝鑒定：鑒定文件中至少應(yīng)有輻照裝置的技術(shù)規(guī)格和參數(shù)、輻照裝置（源）位置的說明、傳輸系統(tǒng)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和參數(shù)說明、輻照容器的尺寸、材料和結(jié)構(gòu)說明、操作輻照裝置和傳輸系統(tǒng)的說明、表明源活度測量日期的證書,時(shí)間計(jì)量設(shè)備的檢定證書； （2）在已進(jìn)行安裝鑒定的輻照裝置中進(jìn)行產(chǎn)品運(yùn)行鑒定：運(yùn)行鑒定文件中至少應(yīng)有材質(zhì)均一產(chǎn)品的劑量分布實(shí)驗(yàn)報(bào)告,報(bào)告應(yīng)表明輻照時(shí)間與產(chǎn)品獲得吸收劑量之間關(guān)系及劑量不均勻度； （3）在已鑒定合格的設(shè)備中，用指定的產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品進(jìn)行性能鑒定：性能鑒定文件中至少應(yīng)有本產(chǎn)品的劑量分布實(shí)驗(yàn)報(bào)告,報(bào)告應(yīng)表明最大劑量/最小劑量值、區(qū)域和不均勻度,與產(chǎn)品規(guī)定的最大耐受劑量和最小滅菌劑量比較，確認(rèn)能夠滿足要求。在此之前，應(yīng)對滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認(rèn)，以確定產(chǎn)品的最大耐受劑量。 ?。?/span>4）建立滅菌劑量：依照GB18280建立滅菌劑量，建立滅菌劑量試驗(yàn)報(bào)告中至少應(yīng)含有：初始污染檢測試驗(yàn)報(bào)告、初始污染檢測的回收率報(bào)告、驗(yàn)證劑量檢測報(bào)告、無菌試驗(yàn)報(bào)告以及無菌試驗(yàn)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)報(bào)告； （5）建立最大耐受劑量：依照GB/T19633完成包裝材料的滅菌過程確認(rèn)實(shí)驗(yàn)，確定包裝材料耐受的最大吸收劑量； ?。?/span>6）如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進(jìn)行確認(rèn)，包括滅活確認(rèn)、其它性能確認(rèn)（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）； ?。?/span>7）審評和批準(zhǔn)文件化的質(zhì)量管理程序； ?。?/span>8）支持保持確認(rèn)所進(jìn)行的活動。 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮輻照對產(chǎn)品（或產(chǎn)品組件）和包裝材料所產(chǎn)生的影響，應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)輻射滅菌后在完整壽命周期內(nèi)的質(zhì)量、安全性和性能得到保證。企業(yè)在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)程序時(shí)應(yīng)考慮：工序、限度、輻射劑量、輻射源、原材料性能及貯藏環(huán)境的變化。 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)獲悉產(chǎn)品上或產(chǎn)品中存在的自然微生物群體的數(shù)量和輻射抗力，以確定滅菌劑量。該劑量應(yīng)能達(dá)到預(yù)先選定的無菌保證水平（SAL）。選擇滅菌劑量時(shí)可利用生物負(fù)載信息或由增量劑量實(shí)驗(yàn)獲得的信息；也可在證明其適合性后選擇25kGy或15KGy作為滅菌劑量。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)有計(jì)劃的定時(shí)監(jiān)測產(chǎn)品中存在的自然微生物群體數(shù)量以確定選定的滅菌劑量的有效性。 生產(chǎn)企業(yè)對每種產(chǎn)品類型都應(yīng)建立其產(chǎn)品裝載模式。該裝載模式的技術(shù)規(guī)格應(yīng)制定下述文件： （1）包裝產(chǎn)品的說明，包括尺寸、密度及在此參數(shù)中可接受的偏差，在需要時(shí)還有包裝內(nèi)產(chǎn)品的方位； （2）在輻照容器內(nèi)產(chǎn)品裝載模式的說明； 劑量分布應(yīng)按指定裝載模式在產(chǎn)品裝載內(nèi)找出最小和最大劑量區(qū)域，并研究輻射的重復(fù)性。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將該信息用于常規(guī)輻射選擇劑量監(jiān)測位點(diǎn)。劑量分布測試應(yīng)在有足夠數(shù)量、有代表性的輻照容器內(nèi)進(jìn)行，以確定在輻照場中處于不同位置的輻照容器之間劑量分布的差異，特別在期望最大和最小劑量區(qū)及常規(guī)監(jiān)測位置的吸收劑量變化。企業(yè)應(yīng)對所有的裝箱模式和輻照加工中運(yùn)行的各途徑做劑量分布試驗(yàn)，用于輻射的產(chǎn)品通道也應(yīng)包括在該工作中。 檢查員可通過詢問和查閱記錄的形式檢查生產(chǎn)企業(yè)整體滅菌控制水平，檢查記錄應(yīng)至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、輻射源的編號、輻射劑量及劑量計(jì)溯源證明、輻射開始時(shí)間、輻射結(jié)束時(shí)間、操作人員姓名等。1、無論EO滅菌還是輻射滅菌，滅菌確認(rèn)都是保證滅菌效果的一項(xiàng)重要工作。所以為保證產(chǎn)品的滅菌效果，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證滅菌過程與滅菌確認(rèn)結(jié)果的一致性，檢查員也應(yīng)注意結(jié)合確認(rèn)的結(jié)果開展滅菌過程的檢查。2、生產(chǎn)企業(yè)留存的滅菌確認(rèn)、滅菌過程、產(chǎn)品解析等各種原始記錄，應(yīng)能夠充分體現(xiàn)滅菌過程的實(shí)際參數(shù)，且保存時(shí)間應(yīng)至少不小于產(chǎn)品的壽命期，但從產(chǎn)品放行之日起不少于2年。3、如允許對產(chǎn)品重復(fù)滅菌，則企業(yè)應(yīng)評價(jià)對產(chǎn)品和包裝的影響，并提供相應(yīng)的評價(jià)記錄及報(bào)告。4、本指南中涉及的檢查方法，不僅限于在企業(yè)內(nèi)部完成的過程，如企業(yè)采用委托滅菌方式時(shí)，應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)在受托方過程控制中采用的監(jiān)視測量手段進(jìn)行評價(jià)。如必要，可依照本指南及《醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點(diǎn)指南》在受托方進(jìn)行延伸檢查。
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